| 対象疾患 | 治療ライン | 研究の相 | 主要評価項目 | 実施地域 | 日本の参加 |
|---|---|---|---|---|---|
| 生殖細胞系BRCA/PALB2変異を持つ 切除不能再発膵臓がん |
一次治療 | 第2相 | 奏効割合 | 国際 | なし |
試験名 ：なし
レジメン：ゲムシタビン＋シスプラチン±Veliparib
登録期間：2014年1月〜 2018年11月
背景
膵癌の5－9％に生殖細胞系列BRCA/PALB2変異を認めることが知られている。BRCA変異を有する膵癌は、プラチナレジメンの有効性が期待されるとともに、POLO Study試験ではプラチナレジメン奏効中の維持療法としてPARP阻害薬であるオラパリブの有効性が示されている。
さらにBRCA/PALB2変異を認める膵癌に対するゲムシタビン＋シスプラチン＋Veliparib療法が第１b相試験において高い奏効割合と病勢制御割合を示し、生存期間中央値でも23.3ヶ月と良好な成績が示された。
今回、PARP阻害薬とプラチナレジメンの併用療法の有効性を検討する第2相試験として本試験が実施された。
さらにBRCA/PALB2変異を認める膵癌に対するゲムシタビン＋シスプラチン＋Veliparib療法が第１b相試験において高い奏効割合と病勢制御割合を示し、生存期間中央値でも23.3ヶ月と良好な成績が示された。
今回、PARP阻害薬とプラチナレジメンの併用療法の有効性を検討する第2相試験として本試験が実施された。
シェーマ
統計学的事項
主要評価項目：
閾値奏効割合を10％、期待奏効割合を30％とし、αエラーを両側10％、検出力90％としてサンプルサイズの算出が行われた。それぞれの治療群において、第一段階としてそれぞれ16人の治療が行われ、2人以上の奏効が得られたら、さらに9人の登録がおこなわれ、25人の登録の中で5人以上の奏効を期待した。
試験結果：
- 2014年1月～2018年11月に52人の患者登録が行われ、3か国6施設が参加した。2019年7月31日にデータカットオフが行われた。
- GC療法群に割り当てられた2名の患者が治療開始を拒否した。
1. 奏効割合（主要評価項目）
| 中央値 | p=0.55 | |
| GC療法＋Veliparib群 | 74.1％ | |
| GC療法群 | 65.2％ |
2. 病勢制御割合
| 中央値 | p=0.02 | |
| GC療法＋Veliparib群 | 100％ | |
| GC療法群 | 78.3％ |
3. 無増悪生存期間
| 中央値 | 95%信頼区間 | p=0.73 | |
| GC療法＋Veliparib群 | 10.1ヶ月 | （6.7‐11.5ヶ月） | |
| GC療法群 | 9.7ヶ月 | （4.2‐13.6ヶ月） |
4. 全生存期間
| 中央値 | 95%信頼区間 | p=0.60 | |
| GC療法＋Veliparib群 | 15.5ヶ月 | （12.2‐24.3ヶ月） | |
| GC療法群 | 16.4ヶ月 | （11.7‐23.4ヶ月） |
5. 有害事象
≪血液毒性≫
| GC療法＋Veliparib群 (N=27) | GC療法群(N=23) | |||||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | Grade 1 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| 貧血 | 3（11％） | 7（26％） | 13（48％） | 1（4％） | 4（17％） | 10（43％） | 8（35％） | ‐ |
| 白血球減少 | 6（22％） | 6（22％） | 7（26％） | ‐ | 5（22％） | 10（43％） | 1（4％） | ‐ |
| 好中球減少 | 2（7％） | 5（19％） | 11（41％） | 2（7％） | ‐ | 6（26％） | 7（30％） | ‐ |
| FN＊ | ‐ | ‐ | 1（4％） | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| リンパ球減少 | 1（4％） | 2（7％） | 3（11％） | ‐ | 2（9％） | 2（9％） | 4（17％） | ‐ |
| 血小板減少 | 5（19％） | 3（11％） | 9（33％） | 6（22％） | 10（43％） | 4（17％） | 2（9％） | ‐ |
| 全体 | 17 | 23 | 44 | 9 | 21 | 32 | 22 | ‐ |
＊FN：Febrile Neutropenia（発熱時好中球減少）
≪非血液毒性≫
| GC療法＋Veliparib群 (N=27) | GC療法群(N=23) | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|
| Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | Grade 2 | Grade 3 | Grade 4 | |
| 高血圧 | 1 | ‐ | ‐ | 3 | 2 | ‐ |
| 食欲不振 | ‐ | ‐ | ‐ | - | 2 | ‐ |
| 膨満感 | 2 | ‐ | ‐ | - | - | ‐ |
| 便秘 | 3 | 2 | ‐ | 5 | 1 | ‐ |
| 下痢 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 消化管出血 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ | ‐ | ‐ |
| 吐き気 | 8 | ‐ | ‐ | 3 | ‐ | ‐ |
| 口内炎 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 嘔吐 | 2 | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 高血糖 | 6 | 5 | ‐ | 7 | 3 | 1 |
| 低血糖 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 高マグネシウム | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 低マグネシウム | 2 | ‐ | ‐ | 3 | 1 | ‐ |
| 低アルブミン | 2 | ‐ | ‐ | 4 | ‐ | ‐ |
| 低カルシウム | 3 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ | 1 |
| 低カリウム | ‐ | 2 | ‐ | 1 | 2 | 1 |
| 低ナトリウム | ‐ | 3 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ |
| 低リン | 3 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 胆道感染 | 1 | 2 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ |
| 感染 | 4 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 敗血症 | ‐ | 1 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ |
| ALP上昇 | 7 | 2 | ‐ | 2 | 3 | ‐ |
| ALT上昇 | 1 | 4 | ‐ | 5 | 3 | ‐ |
| AST上昇 | 3 | 1 | ‐ | 1 | 1 | ‐ |
| ビリルビン上昇 | 1 | 3 | ‐ | 1 | 1 | ‐ |
| 勃起不全 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 聴力障害 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 末梢神経障害 | 2 | ‐ | ‐ | 1 | 1 | ‐ |
| けいれん発作 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 失神 | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | 1 | ‐ |
| 腹痛 | 5 | 2 | ‐ | 6 | 1 | ‐ |
| 疼痛 | 4 | ‐ | ‐ | 2 | ‐ | ‐ |
| 末梢性肺炎 | ‐ | 1 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 上気道炎 | 3 | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | ‐ |
| 深部静脈血栓症 | 5 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
| 肺塞栓 | 2 | ‐ | ‐ | 1 | ‐ | 1 |
| 詳細不明血栓 | 2 | 2 | ‐ | ‐ | ‐ | ‐ |
結語
- GC療法は生殖細胞系BRCA/PALB2変異を有する膵癌において効果的であった。
- GC療法＋Veliparibの併用療法はGC療法に対する上乗せ効果は示されなかった。
- GC療法＋Veliparibの併用療法はGC療法よりも血液毒性の頻度が多く認められた。
執筆：国立がん研究センター中央病院 肝胆膵内科 医員 丸木 雄太 先生
監修：神奈川県立がんセンター病院 消化器内科 肝胆膵 部長 上野 誠 先生
監修：神奈川県立がんセンター病院 消化器内科 肝胆膵 部長 上野 誠 先生