臨床試験サマリ

第一世代ALK阻害剤であるクリゾチニブ（CRZ）は、未治療または既治療の進行ALK遺伝子転座陽性非小細胞肺癌患者に対して、化学療法と比較し有意に無増悪生存期間を延長したことから、2011年に米国、2012年に日本及び欧州で承認された。しかしながら、半数の症例は約11ヶ月の治療期間の後にCRZへの耐性を獲得する。その耐性機序として、ALK遺伝子の二次変異、ALK遺伝子増幅、下流シグナルの活性化、そして中枢神経系への移行が不十分であることが挙げられる。アレクチニブ（ALC）は中枢神経系への移行が良好な選択的ALK阻害剤で、CRZ耐性となるいくつかの二次変異に対しても有効な薬剤である。日本の単相非盲検第1/2相試験（AF-001JP）において、ALCは奏効割合93.5% (95% CI 82.1-98.6)と高い腫瘍縮小効果を認め、長期の無増悪生存期間が報告（予測中央値29ヶ月以上）されたことから、世界に先駆けて2014年に日本で承認された。AF-001JP試験での効果及び忍容性の結果を受けて、日本人進行ALK遺伝子転座陽性非小細胞肺癌患者に対してALCとCRZの効果及び安全性を直接比較する第3相試験（J-ALEX）が行われた。

主要評価項目：独立中央判定委員会による無増悪生存期間

階層的な仮説検定が行われ、はじめに非劣勢仮説の帰無仮説を棄却した後に優越性仮説が検証された。ALCの無増悪生存期間中央値を14.0ヶ月、CRZの無増悪生存期間中央値を9.0ヶ月、ハザード比を0.643と仮定し、両側α=5%、非劣性の検出力は97.8%、優越性の検出力は80%で必要イベント数が164症例となるため、目標症例数は計200症例とした。生存期間の解析は、無増悪生存期間の優劣性の帰無仮説が棄却された時のみ検証された。ALCの生存期間中央値が30.0ヶ月、CRZの生存期間中央値が20.0ヶ月、ハザード比0.667と仮定し、70%の検出力で150のイベントを必要とした。主な副次評価項目は、治験担当医師判定による無増悪生存期間、生存期間、奏効割合、奏効期間、奏効までの期間、既存脳転移増大または新規脳転移出現までの期間、有害事象とした。