| 対象疾患 | 治療ライン | 研究の相 | 主要評価項目 | 実施地域 | 日本の参加 |
|---|---|---|---|---|---|
| 非扁平上皮非小細胞肺癌 | 一次治療 | 第3相 | 全生存期間 | アメリカ | なし |
試験名 ：なし
レジメン：パクリタキセル+カルボプラチン+ベバシズマブvsパクリタキセル+カルボプラチン
登録期間：2001年7月〜2004年4月
背景
血管内皮増殖因子 (vascular endothelial growth factor: VEGF) は腫瘍および正常組織の血管新生に関与している。ベバシズマブ（BEV）は抗VEGF抗体で、腫瘍の血管新生を阻害することで抗腫瘍効果を発揮する血管新生阻害剤である。非小細胞肺癌に対してカルボプラチン (CBDCA) +パクリタキセル (PTX) にBEV を上乗せした第2相試験では、プライマリエンドポイントの無増悪生存期間 (PFS) を延長し有効性を示した。しかしながら、喀血を含む致死的な出血性イベントが認められ、そのリスクとして扁平上皮癌や中枢性病変・空洞病変が同定された。本試験は非扁平上皮非小細胞肺癌の一次治療において、CBDCA+PTX+BEVとCBDCA+PTXを比較した第3相試験である。第2相試験の結果を受け、本試験では肺扁平上皮癌が除外された。
シェーマ
層別化因子：測定可能病変の有無、放射線治療の有無、体重減少 (5%未満 vs. 5%以上)、病期 (ステージIIIB vs. ステージIV、再発)
統計学的事項
主要評価項目：全生存期間（OS）
当初は640例の症例登録予定であったが、当初の想定よりも小さい治療効果を検証するため、データモニタリング委員会の勧告により2004年1月に予定登録数が842例に変更された。OSのハザード比 (HR) が0.8、片側α＝0.025、検出力を80.5%と設定すると、800例の登録（650イベント）が必要と算出された。286イベント (44%) 及び455 (70%) イベントが起こった時点で中間解析を行う予定とした。試験結果：
- 2001年7月から2004年4月までの期間で878例が登録され、CBDCA+PTX+BEV群に434例が、CBDCA+PTX群に444例が割付けられた。
- 2回目の中間解析で統計学的に有意差が確認されため、早期結果公表が勧告された（Wald統計量が2.67 で、O’Brein-Fleming法による72.2%の情報集積時点での有意水準2.41を超えたため）。論文発表時のフォローアップ期間中央値は19か月であった。
- 男性の割合がCBDCA+PTX+BEV群で多かったものの (P=0.03) 、その他の患者背景に目立った差はなかった。
- 化学療法投与サイクル中央値はCBDCA+PTX+BEV群でBEV維持療法を含む7サイクル、CBDCA+PTX群で5サイクルであった。
1. 全生存期間（主要評価項目）
| 中央値 | HR 0.79 （95%CI 0.67-0.92） p=0.003 |
|
| CBDCA+PTX+BEV群 | 12.3ヶ月 | |
| CBDCA+PTX群 | 10.3ヶ月 |
- BEVの上乗せはOSを有意に延長した。
2. 無増悪生存期間
| 中央値 | HR 0.66 （95%CI 0.57-0.77） p＜0.001 |
|
| CBDCA+PTX+BEV群 | 6.2ヶ月 | |
| CBDCA+PTX群 | 4.5ヶ月 |
- BEVの上乗せはPFSを有意に延長した。
3. 奏効割合
| 奏効割合 | p＜0.001 | |
| CBDCA+PTX+BEV群 | 35% | |
| CBDCA+PTX群 | 15% |
- 奏効割合はBEVの上乗せで有意に高かった。
4. 有害事象
| CBDCA+PTX群 (N=440) | CBDCA+PTX+BEV群 (N=427) | Ｐ値 | |||||
|---|---|---|---|---|---|---|---|
| Grade 3 | Grade 4 | Grade 5 | Grade 3 | Grade 4 | Grade 5 | ||
| 好中球数減少症 | 74(16.8%) | 109 (25.5%) | 0.002 | ||||
| 血小板数減少症 | 1(0.2%) | 7 (1.6%) | 0.04 | ||||
| 貧血 | 4(0.9%) | 0 | NS | ||||
| 発熱性好中球減少症 | 8(1.8%) | 1(0.2%) | 17 (4.0%) | 5 (1.2%) | 0.02 | ||
| 低ナトリウム血症 | 4(0.9%) | 1(0.2%) | 11 (2.6%) | 4 (0.9%) | 0.02 | ||
| 高血圧症 | 2(0.5%) | 1(0.2%) | 29 (6.8%) | 1 (0.2%) | <0.001 | ||
| 蛋白尿 | 11 (2.6%) | 2 (0.5%) | <0.001 | ||||
| 頭痛 | 2(0.5%) | 13 (3.0%) | 0.003 | ||||
| 発疹 | 2(0.5%) | 10 (2.3%) | 0.02 | ||||
| 全出血性イベント | 3(0.7%) | 19 (4.4%) | <0.001 | ||||
| 脳出血 | 3 (0.7%) | ||||||
| 鼻出血 | 1(0.2%) | 3 (0.7%) | |||||
| 吐血 | 2 (0.5%) | ||||||
| 喀血 | 1(0.2%) | 2 (0.5%) | 1 (0.2%) | 5 (1.2%) | |||
| 黒色便及び消化管出血 | 1(0.2%) | 1(0.2%) | 3 (0.7%) | 1 (0.2%) | |||
| 他の出血 | 1 (0.2%) | 1 (0.2%) | |||||
- CBDCA+PTX+BEV群では高血圧症、蛋白尿、出血、好中球数減少症、発熱性好中球減少症、血小板数減少症、低ナトリウム血症、発疹、頭痛の割合が有意に高かった。
- 治療関連死はCBDCA+PTX+BEV群で15例、CBDCA+PTX群で2例発生し、CBDCA+PTX+BEV群で有意に多い結果となった(p=0.001)。CBDCA+PTX+BEV群の治療関連死15例のうち、5例は肺出血であった。
5. サブグループ解析
- OSのサブグループ解析においては65歳以下の症例においてCBDCA+PTX+BEV群が良好な結果を示した（HR0.71［95%CI 0.58-0.88］）。
- 肝転移がある症例でCBDCA+PTX+BEV群のOSが良好であった（HR0.68［95%CI 0.49-0.96］）。
結語
非扁平上皮非小細胞肺癌の一次治療においてCBDCA+PTX+BEV群はCBDCA+PTX群と比較しOSを有意に延長した。発熱性好中球減少症と肺出血が増加したため、適切な症例選択とリスク管理が重要である。
関連論文
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・ Hegde PS, Jubb AM, et al.Predictive impact of circulating vascular endothelial growth factor in four phase III trials evaluating bevacizumab. Clin Cancer Res. 2013 Feb 15;19(4):929-37.（VEGFによる効果予測、統合解析） [Pubmed]
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・ Ramalingam SS, Dahlberg SE, et al.Outcomes for elderly, advanced-stage non small-cell lung cancer patients treated with bevacizumab in combination with carboplatin and paclitaxel: analysis of Eastern Cooperative Oncology Group Trial 4599. J Clin Oncol. 2008 Jan 1;26(1):60-5.（高齢者解析） [Pubmed]
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執筆：慶應義塾大学病院 呼吸器内科 助教 堀内 康平 先生
監修：順天堂大学大学院 医学研究科 呼吸器内科学 助教 朝尾 哲彦 先生
監修：順天堂大学大学院 医学研究科 呼吸器内科学 助教 朝尾 哲彦 先生