大腸癌 20050181

Randomized phase III study of panitumumab with fluorouracil, leucovorin, and irinotecan (FOLFIRI) compared with FOLFIRI alone as second-line treatment in patients with metastatic colorectal cancer.

Peeters M, Price TJ, Cervantes A, et al. J Clin Oncol. 2010;28:4706-13. [PubMed]

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対象疾患 治療ライン 研究の相 主要評価項目 実施地域 日本の参加
大腸癌 二次治療 第3相 無増悪生存期間
全生存期間		 国際 なし

試験名　：20050181試験

レジメン：FOLFIRI vs FOLFIRI+パニツムマブ

登録期間：2006年6月〜2008年3月

背景

KRAS遺伝子変異は、切除不能大腸癌の35-43%に認められる。いくつかの第2相／第3相試験結果をレトロスペクティブに解析したところ、KRAS変異型症例では抗EGFR抗体薬の効果が期待できないことが報告され、完全ヒト抗EGFR抗体薬であるパニツムマブの単剤療法は、欧米では「標準的化学療法に不応となったKRAS野生型切除不能大腸癌」に対する承認となった。
本試験（20050181試験）では、二次治療におけるパニツムマブのFOLFIRIへの上乗せ効果を検証した。当初は遺伝子変異解析は計画されていなかったが、上述した状況を受け、KRAS status別の解析を行うよう計画を変更した。

シェーマ

統計学的事項

主要評価項目：無増悪生存期間、全生存期間

主要評価項目はKRAS status別の無増悪生存期間（PFS）と全生存期間（OS）である。
本試験はKRAS野生型において、FOLFIRI群を対照としてFOLFIRI+パニツムマブのPFSのハザード比が0.67、OSのハザード比が0.724となることを検証する優越性試験として設計され、PFSの検出力90％、α＝0.01、OSの検出力85％、α＝0.04として、380イベントが必要とされた。

試験結果：

  • 2006年6月から2008年3月までに1186例が登録され、591例がFOLFIRI＋パニツムマブ群に、595例がFOLFIRI群に割り付けられた。
  • そのうち1083例（91%）でKRAS statusが測定可能であり、597例（55%）が野生型、486例（45%）が変異型であった。
  • 治療群別、KRAS status別にみて、患者背景に大きな隔たりはなかった。
  • 観察期間中央値は下記のとおりであった。
    　FOLFIRI＋パニツムマブ群（KRAS野生型）13.3ヶ月
    　FOLFIRI群　　　　　　　（KRAS野生型）10.2ヶ月
    　FOLFIRI＋パニツムマブ群（KRAS変異型）10.5ヶ月
    　FOLFIRI群　　　　　　　（KRAS変異型） 9.5ヶ月
1. KRAS status別の無増悪生存期間（主要評価項目）
  KRAS野生型 KRAS変異型
  n PFS
中央値		 95%
信頼区間		   n PFS
中央値		 95%
信頼区間		  
FOLFIRI+パニツムマブ 303 5.9ヶ月 5.5-6.7 HR 0.73
(0.59-0.90）
P=0.004		 238 5.0ヶ月 3.8-5.6 HR 0.85
(0.68-1.06）
P=0.14
FOLFIRI 294 3.9ヶ月 3.7-5.3 248 4.9ヶ月 3.6-5.6
2. KRAS status別の全生存期間（主要評価項目）
  KRAS野生型 KRAS変異型
  n OS
中央値		 95%
信頼区間		   n OS
中央値		 95%
信頼区間		  
FOLFIRI+パニツムマブ 303 14.5ヶ月 13.0-16.0 HR 0.85
(0.70-1.04）
P=0.12		 238 11.8ヶ月 10.4-13.3 HR 0.94
(0.76-1.15）
FOLFIRI 294 12.5ヶ月 11.2-14.2 248 11.1ヶ月 10.3-12.4
3. 後治療
  • KRAS野生型症例において後治療に抗EGFR抗体薬を使用したのは、FOLFIRI+パニツムマブ群で10%、FOLFIRI群で31%であった。また治療期間中央値はそれぞれ11.8ヶ月と7.6ヶ月であった。
4. 奏効割合（中央判定）
  KRAS野生型 KRAS変異型
  n＊ 奏効割合 95%
信頼区間		   n＊ 奏効割合 95%
信頼区間		  
FOLFIRI+パニツムマブ 297 35％
（PR 35例）		 30-41 P＜0.0001 232 13％
（PR 13例）		 9-18 P=1.0
FOLFIRI 285 10％
（PR 10例）		 7-14 237 14％
（PR 14例）		 10-19

＊ ベースライン時に中央判定で病変が測定可能であった患者のみ

5. Grade 3以上のおもな有害事象 （NCI-CTCAE v.3.0）
  KRAS野生型(n=596) KRAS変異型(n=483)
  FOLFIRI+パニツムマブ
（n=302）		 FOLFIRI
（n=294）		 FOLFIRI+パニツムマブ
（n=237）		 FOLFIRI
（n=246）
全有害事象 219（73％） 152（52％） 151（64％） 123（50％）
好中球減少症 59 (20%) 68 (23%) 32 (14%) 43(17%)
皮膚毒性 111 (37%) 7 (2%) 75 (32%) 2 (1%)
下痢 41 (14%) 27 (9%) 32 (14%) 26 (11%)
粘膜炎 23 (8%) 8 (3%) 22 (9%) 9 (4%)
発熱性好中球減少症 6 (2%) 9 (3%) 3 (1%) 7 (3%)
インフュージョンリアクション 2 (<1%) - 0 -
結語
本試験は、切除不能大腸癌の二次治療における抗EGFR抗体薬の治療効果を、初めてKRAS status別に前向きに解析した大規模臨床試験である。KRAS野生型症例に対するFOLFIRI＋パニツムマブ併用療法は認容性も高く、有意な無増悪生存期間の延長が認められた。
執筆：静岡県立静岡がんセンター 消化器内科 レジデント　井上 博登 先生
監修：静岡県立静岡がんセンター 治験管理室 部長、消化器内科 医長　山﨑 健太郎 先生

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